Nature：清华柴继杰团队首次揭示先天免疫受体NLRP1抑制的分子前提

生物在与病原体病原体长期竞争里进化不止了细密完善的免疫细胞核系统，其基本功能可促使分为先天性免疫细胞核和灵活性免疫细胞核两部份。先天性免疫细胞核系统是宿主城防感染系统里一种普遍而古老的形式，它对于病原体体的感知主要是通过一系列胚系基因编码器的种系统蛋白来实现。其里NOD样蛋白 （NLR） 堂兄弟是种系统蛋白里生产量最小、基本功能最细密的一类,其通过并不相同成员来感应器丰富的病原体回波,进而成型呼吸道亚基来增殖机免疫细胞核城防反应。同时机也通过细密的网络来调控各种NLR的时空表达、免疫细胞核反应的长短来持续机的内波形，NLR的变异或失调经常导致各种免疫细胞核性相关疟疾。NLRP1作为NLR堂兄弟里的一员，NLRP1呼吸道亚基也是人们发现的第一个NLR呼吸道亚基，其变异常见于白癜风等皮肤免疫细胞核性疟疾里。 NLRP1不仅含有NLR堂兄弟蛋白典型的NOD、LRR和CARD等组蛋白，同时还不具备独特的具自研磨基本功能的FIIND组蛋白，其自研磨是NLRP1激来生所需要。 不断更新研究表明二肽基肽酶DPP8/9可以消除NLRP1的增殖，但是DPP8/9介导的NLRP1消除系统目前仍然不是很清楚。2021年3年末17日，南开大学内部结构生物科学高精尖国际化里心 柴继杰 课题组和槟城陈嘉庚理工学院医医学院 钟雷 课题组密切合作，在 Nature 杂志发表题为： Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9 （DPP9消除NLRP1的内部结构与生化系统研究） 的研究研究成果。该研究通过内部结构生物科学、生物化学和细胞核生物科学等目的， 阐明了DPP9介导的NLRP1消除系统并对NLRP1呼吸道亚基的激来生系统获取了新的启示 ，促使了我们对NLR堂兄弟基本功能系统丰富性的认识，也为相关免疫细胞核疟疾的疗程获取了论点基本。 柴继杰一个团队首先求解了果蝇NLRP1 FIIND组蛋白的晶体内部结构 （平面图1b） ，阐释了FIIND组蛋白发生自研磨的极为重要及裂解系统，并发现ZU5亚组蛋白对于持续NLRP1的自消除具举足轻重的抑制作用。随后该一个团队又获得了果蝇全长NLRP1-DPP9上皮细胞核的高分辨率电镜内部结构（平面图1c-d）。不止乎意料的是，电镜内部结构显示NLRP1与DPP9成型了2:1上皮细胞核，而且其里的两个NLRP1分子结构一个是全长，另一个仅还包括自研磨后的C尾端片段。平面图1 NLRP1 FIIND 组蛋白内部结构以及全长NLRP1-DPP9 2:1上皮细胞核内部结构 随后通过与槟城陈嘉庚理工学院医医学院钟雷课题组和吴彬课题组密切合作，通过大量的生化及细胞核试验阐释了DPP9的为基础及酶来生基本功能对于持续人体内NLRP1的消除来生性都是需要的。本研究不仅阐释了DPP9持续NLRP1自消除的举足轻重基本功能，为开发相关的免疫细胞核疟疾药物获取了坚实基本；同时我们的研究也提示了NLRP1-DPP9的2:1上皮细胞核不太可能是人体内NLRP1感应器各种病原体或内源回波发挥基本功能的想像正常 （平面图2） ，为下一代详细分析其机理获取了基本。平面图2 DPP9介导的NLRP1消除系统以及病原体体正向的NLRP1增殖系统模式平面图南开大学内部结构生物科学高精尖国际化里心柴继杰讲师、槟城陈嘉庚理工学院医医学院钟雷助理讲师为本研究成果共同完成通讯创作者。南开大学人类医学院研究员、南开大学内部结构生物科学高精尖国际化里心卓越学者黄梦杭，原南开大学内部结构生物科学高精尖国际化里心卓越学者、南开大学人类医学院已不止站研究员张晓骁为本文的共同完成第一创作者。

本期 Nature 还上线了来自哈佛医医学院吴皓一个团队的题为：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的研究研究成果，同样阐释了DDP9介导的NLRP1呼吸道亚基激来生的消除系统。

研究成果链接：